含硫氨基酸（半胱氨酸，蛋氨酸和胱氨酸等）作为饲料、食品添加剂对生物体的生长发育具有重要作用，近年来，含硫氨基酸也被广泛应用于医药、化妆品等市场，其市场需求量巨大。2020年，中国蛋氨酸需求量约为30万吨；2021年，全球半胱氨酸市场规模达到23.44亿元。由于含硫氨基酸的生物合成存在极其复杂的调控网络，目前其生产方法主要依靠化学酶法，含硫氨基酸的全生物法合成也一直是困扰学术界及产业界的难题，文献报道的半胱氨酸全生物法合成路线未超过9g/L。近年来，合成生物学的发展为全生物法生产含硫氨基酸提供了可能性。

图1 大肠杆菌QSI时空表达策略的示意图

浙江工业大学生物工程学院郑裕国院士团队长期致力于合成生物学与系统生物学等领域的工作，在含硫氨基酸代谢方面进行了系统深入的研究。研究人员首先通过对Esa群体感应系统和Lac乳糖操纵子系统进行创新性整合，基于基因线路设计的思路，在时间尺度上构建了一个高效的、不依赖于传统诱导剂添加的动态调控系统QSI，该系统成功实现了对工程菌株的自诱导。同时，研究人员还设计并构建了一个具有半胱氨酸特异性的生物传感器，并将半胱氨酸的生物合成途径重新定位，成功锚定到质膜上，在空间尺度上进一步增强了合成途径的通量，并同时降低了半胱氨酸对细胞的毒性。最后，研究人员在大肠杆菌细胞工厂中成功实现了14.16g/L的半胱氨酸积累。此外，基于本研究的时空动态调控系统被应用于泛酸、甲硫氨酸、高丝氨酸和2-氨基丁酸等底盘细胞后，目标化合物的产量均得到显著提升，这一结果进一步证明了本研究开发的时空动态控制系统在提高微生物细胞工厂生产性能上的可用性。

图2 大肠杆菌中QSI时空表达策略的设计与表征

近日，相关研究成果以“Spatiotemporal Gene Expression by a Genetic Circuit for Chemical Production in Escherichia coli”为题发表在《ACS Synthetic Biology》。郑裕国院士团队柳志强教授为论文通讯作者，张博副教授为第一作者，博士生杨辉为第二作者。本研究得到国家重点研发项目（2018YFA0901400）的支持。

论文信息：Zhang, B., Yang, H., Wu, Z, D., et al. Spatiotemporal Gene Expression by a Genetic Circuit for Chemical Production in Escherichia coli. ACS Synth Biol. 2023 Feb 23. doi: 10.1021/acssynbio.2c00568

论文链接：https://doi:10.1021/acssynbio.2c00568